文献速递

近日，北京理工大学何治宇教授及其团队在利用牛血清白蛋白衍生的纳米前药精确递送氢过硫化物以治疗肝脏缺血再灌注损伤方向取得了新的进展。相关研究结果已经发表在国际主流杂志《Advanced Functional Materials》（IF 18.5，中科院一区）上。

摘要： 克服血液中游离氢过硫化物的不稳定性，将其精确递送至缺血再灌注损伤的肝组织，清除自由基、恢复氧化还原平衡并抑制细胞凋亡，对于治疗肝脏缺血再灌注损伤（I/R-ALI）至关重要。近期，一项关于“硫醇-二硫键交换策略构建的活性氧响应型牛血清白蛋白衍生纳米前药（BSA-SS-PBAP NPs）"的研究取得了突破性进展。该研究通过科辰星飞下小动物活体成像系统（LumiFluor AVIS T II）的高灵敏度成像技术，直观验证了该纳米药物在体内对受损肝脏的快速靶向与富集能力，为这一新型抗氧化治疗策略提供了强有力的视觉证据。本文将详细介绍这项研究的内容，并突出科辰星飞产品在科研成像中的重要作用。

肝脏缺血再灌注损伤（I/R-ALI）是肝切除、肝移植及全身性休克后常见的并发症，其早期驱动力是氧化还原稳态失衡，进而引发线粒体功能障碍、肝细胞损伤及炎症级联反应，严重时可导致急性肝衰竭。内源性活性硫物种中的氢过硫化物（hydropersulfides）虽具有较强的还原性和亲核性，能有效清除自由基、保护细胞免受氧化损伤，但其在血液循环中极易发生自身歧化反应而不稳定。本研究通过硫醇-二硫键交换策略，将活性氧（ROS）敏感的疏水性苯硼酸频哪醇酯（PBAP）接枝到还原型牛血清白蛋白（BSA-SH）上，成功构建了一种ROS响应型BSA来源的氢过硫化物纳米前药（BSA-SS-PBAP NPs）。该纳米药物在I/R-ALI小鼠模型中展现出显著的治疗效果。动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征显示，纳米粒粒径均一（35.0 nm）、呈均匀球形且胶体稳定性理想。体外细胞实验表明，该纳米制剂通过能量依赖的巨胞饮和小窝蛋白介导的内吞作用被肝细胞高效摄取，并在高ROS病理微环境中响应性释放氢过硫化物，直接清除自由基、恢复谷胱甘肽（GSH/GSSG）循环、抑制脂质过氧化。动物实验中，治疗性给药（再灌注后3小时静脉注射，8 μmol/kg）使血清转氨酶（ALT/AST）在6小时内下降超过67%，24小时内下降超过85%，肝组织坏死面积显著减少，凋亡率从73.1%降至17.3%。值得注意的是，预防性给药（再灌注即刻注射，8 μmol/kg）在12小时内即将ALT/AST降至健康小鼠水平，肝组织结构基本恢复正常。Western blot结果显示，该纳米药物显著抑制了Bcl-2/Bax/Cyt-C/cleaved caspase-3/9/12凋亡通路（凋亡减少超过90%），同时重塑了炎症微环境，使NF-κB、IL-6、TNF-α等促炎因子接近正常水平，IL-10升高2.1倍。非靶向脂质代谢组学进一步证实，该纳米制剂恢复了缺血再灌注损伤导致的磷脂代谢紊乱（PC、PE、LPC、LPE）和神经酰胺（Cer）异常。

文章中，使用科辰星飞小动物活体成像系统（LumiFluor AVIS T II）监测纳米药物的体内分布：将Cy5标记的BSA-SS-PBAP NPs经尾静脉注射至I/R-ALI小鼠后，仅1小时即在肝脏检测到强烈荧光信号，强度为游离BSA的1.7倍，且持续至12小时仍保持高富集，同时肾脏和肺部的非特异性蓄积显著降低。免疫荧光共定位显示，该纳米药物主要与HNF4α阳性的肝细胞共定位，而非CLEC4F阳性的枯竭细胞，证实了其对肝细胞的精确靶向能力。

综上，BSA-SS-PBAP NPs通过ROS响应性释放氢过硫化物，精确恢复受损肝细胞的氧化还原稳态，抑制凋亡级联反应和炎症风暴，从而高效治疗肝脏缺血再灌注损伤，为氧化应激相关疾病的治疗提供了新型策略。