【文献速递】

近日，北京理工大学何治宇教授及其团队在急性肝损伤治疗方向取得了重要进展。相关研究成果已发表在国际主流期刊 《Chemical Engineering Journal》 （2026年第542卷，论文编号178234）上。

摘要： 对乙酰氨基酚（APAP，扑热息痛）过量引起的急性肝损伤（APAP-ALI）中，巨噬细胞驱动的无菌性炎症级联反应是导致暴发性肝衰竭的关键因素，该病在缺乏有效干预时死亡率超过70%。衣康酸（Itaconic acid，, IA）作为一种三羧酸循环（TCA）代谢产物，可调控巨噬细胞能量代谢异常并发挥抗氧化能力，但其治疗潜力受限于低膜通透性和缺乏器官靶向性。研究团队开发了一种基于衣康酸的超支化聚合物纳米药物（HBP(IA)-PEG-Man NPs），该制剂保留了IA的活性双键，可靶向肝脏巨噬细胞，并响应ROS和酯酶进行IA的精准递送。

对乙酰氨基酚过量是急性肝损伤最主要的病因，约占全部病例的 50%。若不及时控制，可迅速发展为暴发性肝衰竭，短期死亡率高达 70%–80%。

目前临床可用药物 N-乙酰半胱氨酸（NAC）仅能补充谷胱甘肽（GSH），治疗窗极窄——仅对过量后数小时内就诊的患者有效，且无法逆转由巨噬细胞驱动的"爆发性炎症级联反应"。

损伤发生后，肝脏库普弗细胞与被招募的单核源性巨噬细胞被 DAMPs 激活，引发细胞因子风暴与严重氧化应激，反过来进一步加重肝细胞损伤，形成恶性循环。因此，将巨噬细胞从促炎表型"重编程"为抗炎表型，成为阻断这一级联损伤的关键策略。

衣康酸是三羧酸循环来源的抗炎代谢物，可抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）、增强氧化磷酸化、抑制糖酵解，并通过其活性双键烷基化 Keap1、激活 Nrf2 抗氧化通路。但 IA 膜通透性差、缺乏器官靶向性，需高剂量（>25 mg/kg）、反复给药，极大限制了临床应用。

研究团队构建了一种衣康酸基超支化聚合物纳米药物 HBP(IA)-PEG-Man NPs：

1.保留 IA 活性双键：用衣康酸酐与含双羟基的 ROS 可裂解硫缩酮（TK）酯化，合成兼具酯酶/ROS 双响应的 IA-TK-IA 单体。

2.超支化三维骨架：以 1,3,5-三羟基苯为核心，一步酯化得到支化聚合物 HBP(IA)。

3.肝巨噬细胞靶向：接枝 PEG（1 kDa）及甘露糖（Man）配体——甘露糖受体高表达于巨噬细胞表面，实现精准靶向。

4、精准自组装：采用闪式纳米络合（FNC）技术，制备出粒径约 44.5 nm、分布窄（PDI 0.086）、胶体稳定性优异的纳米粒。

响应式释药机制：纳米粒入血后快速靶向肝脏 → 经甘露糖受体被巨噬细胞内吞 → 在损伤微环境的酯酶 + 高 ROS双重触发下自降解 → 按需可控释放 IA → 同时通过 TK 键断裂竞争性消耗过量 ROS。

文章中，研究团队使用科辰星飞（北京）科技有限公司的LumiFluor AVIS T II小动物活体成像系统，对Cy5荧光标记的HBP(IA)-PEG-Man NPs在急性肝损伤小鼠体内的分布进行了示踪观察。该成像系统证实了：纳米药物在静脉注射后能够快速靶向并蓄积于肝脏损伤部位，且经甘露糖（Man）修饰的纳米粒（HBP(IA)-PEG-Man NPs）与肝脏中CLEC4F阳性巨噬细胞的共定位程度显著高于未经修饰的纳米粒（HBP(IA)-PEG NPs），证实了该纳米制剂的肝脏巨噬细胞主动靶向能力。

该研究通过化学键合（而非物理包载）方式将衣康酸构建于超支化聚合物骨架中，克服了既往 IA 纳米制剂"药物早泄漏、释放不可控、分布非特异、需高剂量"的固有缺陷。

HBP(IA)-PEG-Man NPs 实现了对肝巨噬细胞的精准靶向与按需释药，通过代谢重编程 + 氧化还原稳态重建 + 炎症微环境重塑三位一体机制，为 APAP 急性肝损伤乃至其他炎症性疾病，提供了一种前景广阔的治疗方案。